Knochenheilung
Knochen ist ein sehr interessantes Gewebe, da es zur Regeneration fähig ist, nachdem es eine Verletzung erlitten hat. Trotzdem kommt es auch heute noch und auch bei guter medizinischer Versorgung, bei 5-20% aller Frakturen zu einer für den Patienten unbefriedigenden verspäteten Heilung oder die Heilung bleibt sogar vollständig aus. Für diese Patienten eine sinnvolle Lösungsstrategie zu finden ist Ziel unserer Forschung.
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Osteoimmunologie
Die Interaktion des Skelett- und Immunsystems während der Knochenheilung steht im Fokus unserer wissenschaftlichen Arbeit. Knochen und Immunzellen verbinden gemeinsame Vorläuferzellen, aus denen sie im Knochenmark reifen; es liegen vielfältige Wechselwirkungen zwischen den Zellen beider Systeme vor.
Interaktion Knochen- und Immunsystem
Die Knochenzellen (Osteoblasten, Osteoklasten) interagieren mit spezifischen Immunzellsubsets während der Homoeostase und auch bei der regenerativen Heilung nach einer Verletzung des Knochens.
Die Wechselwirkungen zwischen dem Immun- und dem Skelettsystem während der Knochenregeneration sind inzwischen be- und anerkannt, das Feld der Osteoimmunologie wächst stetig. In den osteoimmunologischen Zusammenhang fallen eine Reihe von Krankheiten, z.B. die rheumatoide Arthritis, Osteoporose, das multiple Myelom ebenso wie Brust- und Prostatakrebs.
Auch die Osteoporose, die nach einer Organtransplantation auftritt und für eine Vielzahl von Frakturen verantwortliche ist, ist ursächlich durch eine Veränderung des Immunsystems bedingt. Der chronisch entzündliche Status, der auf eine Organtransplantation oder auch auf eine Knochenmarkstransplantation folgt, ist ein Faktor, der Heilung und Regeneration erschwert.
Der enge Zusammenhang und die Komplexität der zellulären und molekularen Wechselwirkungen zwischen dem Knochen- und dem Immunsystem stellen eine Herausforderung für die Entwicklung von Therapieansätzen dar, die spezifisch ein System addressieren ohne jedoch das andere zu schädigen. Um dieses Ziel zu erreichen ist eine detailliertes Grundverständnis der zugrundeliegenden Prozesse ausschlaggebend.
Zellen des Knochen- und des Immunsystems:
Osteoblasten sind knochenaufbauende Zellen. Sie entstehen nach Stimulation unter anderem durch BMPs (bone morphogenetic protein) und TGF-ß (transforming growth factor beta) aus MSCs. Osteoblasten produzieren die unmineralisierte Interzellularsubstanz des Knochens, das so genannte Osteoid. Ruhende Osteoblasten, die epithelartig aufgereiht auf der Knochenoberfläche sitzen, werden auch als Saumzellen (engl.: bone lining cells) bezeichnet.
Osteoklasten sind mehrkernige Zellen, die den Knochen abbauen. Unter der Stimulation von M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) und RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappaB Ligand) differenzieren sie aus HSCs. Osteoklasten sekretieren spezifische Proteinasen (z. B. Cathepsin K), um die Knochenmatrix zu zersetzen, wodurch der Knochen resorbiert wird.
Osteozyten entwickeln sich aus gereiften Osteoblasten. Sie verbleiben in der mineralisierten Knochenmatrix in kleinen Lakunen und kleinen Kanälchen. Über zahlreiche Zellfortsätze sind die Osteozyten untereinander vernetzt und bilden dadurch ein großes Zellnetzwerk. Ihre Hauptaufgabe besteht darin mechanische Reize, die durch Belastung auf den Knochen ausgeübt werden, in biochemische Signale umzuwandeln und somit als Signalgeber zu fungieren.
T-Zellen stellen eine Subpopulation der Lymphozyten und somit der adaptiven Immunität dar. Ihre Entwicklung aus HSCs findet im Thymus statt. Charakterisiert sind sie durch ihren äußerst spezifischen T-Zell-Rezeptor (Antigenerkennungs- und -bindungsstelle) und die Expression der Oberflächenmarker CD4 (T-Helferzellen) oder CD8 (zytotoxische T-Zellen). T-Zellen spielen eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Pathogene wie z. B. Bakterien und Viren. T-Zellen, die ihrem spezifischen Antigen bereits einmal begegnet sind, verbleiben als so genannte Gedächtniszellen im Körper, vor allem im Knochenmark. Regulatorische T-Zellen bilden eine Untereinheit der T-Zellpopulation. Sie fungieren als eine Art Polizei des Immunsystems und sind unabdingbar für das immunologische Gleichgewicht und die immunologische Selbsttoleranz innerhalb eines Organismus. T-Zellen spielen aber auch bei der Knochenformation eine entscheidende Rolle, eine Tatsache, die weniger bekannt ist.
B-Zellen sind eine weitere Subpopulation der Lymphozyten und folglich der angeborenen Immunität. Ihre Differenzierung aus HSCs findet im Knochenmark statt. Ähnlich der T-Zellen sind auch B-Zellen über ihren spezifischen B-Zell-Rezeptor charakterisiert. B-Zellen sind antikörperproduzierende Zellen und dadurch für die humorale Immunantwort verantwortlich (Antikörper = sekretierter B-Zell-Rezeptor).
Mesenchymale Stromazellen sind Vorläuferzellen für Bestandteile des Bindegewebes. Sie sind hoch proliferativ und können sich in die folgenden Zelltypen differenzieren: Osteoblasten, Chondrozyten, Adipozyten, Fibroblasten und Zellen der glatten Muskulatur.
Makrophagen sind phagozytierende Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Beseitigung von Pathogenen einnehmen. Ihre charakteristische phagozytierende Funktion ist gleichzeitig auch ihr Namensgeber, da Makrophage im Griechischen "großer Esser" bedeutet. Makrophagen entwickeln sich aus HSCs und besitzen dieselbe Vorläuferzellen wie die Osteoklasten. Es konnte bereits in zahlreichen Publikationen gezeigt werden, dass Makrophagen für einen organisierten und erfolgreichen Knochenheilungsverlauf unabdingbar sind. Makrophagen des Knochenmarks werden auch als "Osteomacs" bezeichnet.
