Muskuloskeletale Zellbiologie

Die Forschungsgruppe "Musculoskeletale Zellbiologie" untersucht die Biologie adulter Stammzellen, Immunzellen, endothelialer Vorläufer und Fibroblasten sowie deren mögliche Rolle bei der Regeneration des Muskel-Skelett-Gewebes. Wir untersuchen die Interaktion zwischen Zellen, Mechanik und der extrazellulären Matrix. Darüber hinaus konzentrieren wir uns auf Veränderungen der intrinsischen Zellfunktionen als Reaktion auf extrinsische Reize, wie z.B. Alter oder eine veränderte Immunantwort. Unser langfristiges Ziel ist es, neue Therapieansätze zur Verbesserung der Regeneration des Muskel-Skelett-Gewebes zu entwickeln, insbesondere bei beeinträchtigten Heilungsfällen.

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Alterung von mesenchymalen Geweben

"Altern scheint der einzige verfügbare Weg zu sein, um ein langes Leben zu führen." (Daniel Francois Esprit Auber) Die einzige Frage ist also, WIE wir erfolgreich alt werden, aber nicht zerbrechlich werden? Wir versuchen, diese Frage mit unserer Forschung zu beantworten.

Normale Alterungsprozesse

Abb. 1 MSC-assoziierte Veränderungen bei älteren Menschen können Folgendes verursachen eine Verringerung der Regenerationsfähigkeit. Die MSC-Zahlen sind im Knochenmark alter Menschen reduziert. Aufgrund der geringeren Migrationsgeschwindigkeit alter mesenchymaler Stammzellen (oMSCs) könnten auch weniger Zellen in der Lage sein, sich an den Ort der Verletzung zu begeben und dadurch ihre Anzahl im Hämatom weiter zu verringern. Reaktive Sauerstoffspezies, die vor allem in den frühen Phasen der Heilung vorkommen, können oMSCs aufgrund der altersbedingten Abnahme der antioxidativen Wirkung dramatischer beeinflussen als junge mesenchymale Stammzellen. Eine höhere Seneszenzanfälligkeit in oMSCs könnte zusätzlich zu einem Mangel an funktionellen Vorläuferzellen beitragen, die eine schnelle und ereignislose Regeneration fördern können.

Das "normale" Altern selbst ist ein komplexer degenerativer Prozess, der bei allen Individuen auf molekularer, zellulärer und systemischer Ebene stattfindet, während die Gebrechlichkeit ein Zustand ist, der durch einen fortschreitenden Rückgang der physiologischen und adaptiven Kapazität gekennzeichnet ist. Frailty führt zu Morbidität, Institutionalisierung und verringert signifikant die soziale Beteiligung und die Lebenserwartung.

Da 20% der Männer und Frauen über 75 Jahre keine Anzeichen von Gebrechlichkeit zeigen, während auch 20% der gleichaltrigen Menschen sehr gebrechlich sind, gibt es Hinweise auf eine große Vielfalt im Grad der Gebrechlichkeit bei den verschiedenen älteren Menschen. Die zugrundeliegenden Gründe, warum ältere Menschen von Gebrechlichkeit unterschiedlich betroffen sind, sind nach wie vor schwer fassbar. Da adulte Stammzellen, wie die Mesenchymalen Stromzellen (MSCs), eine wichtige Rolle bei der Erhaltung und Regeneration des Gewebes spielen, ist es sinnvoll anzunehmen, dass einige dieser Alterungsaspekte einen Rückgang ihres regenerativen Potenzials widerspiegeln. Tatsächlich zeigten unsere bisherigen Studien einen altersbedingten Rückgang der Knochenreparatur, der auf einen Rückgang der regenerativen Funktion von MSC zurückgeführt werden konnte. Das Altern verändert direkt die Funktion von MSC, aber altersbedingte Veränderungen im lokalen und systemischen Umfeld (Serum) beeinträchtigen zusätzlich die Überlebens- und Regenerationsfähigkeit von MSC und tragen so zur altersbedingten Verzögerung der Regeneration bei. Ob der Zusammenhang zwischen altersbedingten Serumveränderungen, kompromittierter MSC-Funktion und Gewebeeigenschaften auch für den Gebrechlichkeitsstatus gilt, ist unser aktueller Fokus. Wir wollen herausfinden, wie altersbedingte Veränderungen auf molekularer, zellulärer und systemischer Ebene zur altersbedingten Pathophysiologie der Gebrechlichkeit beitragen. Wir gehen davon aus, dass menschliche MSCs von gebrechlichen älteren Menschen zumindest teilweise durch spezifische molekulare Mediatoren im Serum junger, gesunder Spender "verjüngt" werden könnten. Spezifische Ziele sind: a) die Validierung unserer Ergebnisse unter Verwendung einer bestehenden menschlichen Serumkohorte, b) die Identifizierung des/der verursachenden Serumfaktor(en) unter Verwendung von "Omics"-Ansätzen und c) die Charakterisierung der Auswirkungen einer Trainingsintervention auf die identifizierten molekularen Veränderungen und die MSC-Funktion unter Verwendung von Längsserumproben gebrechlicher älterer Menschen.

Die Rolle der Seneszenz bei der Regeneration

Wir wollen aus der Natur des Seneszenzphänotyps lernen, um therapeutische Vorteile aus den Teilen zu ziehen, die für die (Knochen-)Regeneration positiv sind, aber die Nachteile, die die Neubildung von Gewebe beeinträchtigen, überwinden.

Die Alterung der ASC (Adult Stem Cell) ist gekennzeichnet durch eine verminderte Reaktion auf Umweltreize, was zu einer erhöhten zellulären Seneszenz und einem fortschreitenden Rückgang der Regenerationsfähigkeit führt. Neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass die zelluläre Seneszenz auch eine positive Rolle bei der Geweberegeneration spielen kann, möglicherweise aufgrund von parakrinen Signalen. Das Zusammenspiel zwischen mechanischer Stimulation und Seneszenz von ASC während der Knochenregeneration ist noch wenig verstanden. Mit Hilfe von 3D-Bioreaktoren untersuchen wir derzeit die intrazelluläre Signalantwort auf mechanische Reize von jungen und älteren menschlichen MSCs (Mesenchymale Stromzellen) und analysieren deren Sekretmuster. Gleichzeitig untersuchen wir das Zusammenspiel von mechanischer Stimulation und zellulärer Seneszenz und ihre Relevanz für die Frakturheilung in vivo mit Hilfe von Mausmodellen mit reduzierter und erhöhter zellulärer Seneszenz.

Seneszenz ist ein irreversibler Zellzyklus-Stillstand, der mit der Unterdrückung und Alterung von Tumoren verbunden ist. Im Gegensatz dazu ist die Entwicklungsseneszenz ein programmierter und lehrreicher Prozess, der gemeinsame Signaturen der stressbedingten Seneszenz aufweist. Da die Knochenheilung als Wiederholung der Knochenneogenese angesehen wird, kann sie auch von der zeitlichen und räumlichen Regulation der zellulären Seneszenz abhängen. Die genaue Rolle der Seneszenz bei der Regeneration und die Auswirkungen des Alterungsprozesses und der mechanischen Umgebung sind jedoch immer noch vorhanden.
Dr.-Ing. Sven Geißler

Projektleiter - Zellbiologie