Muskuloskeletale Zellbiologie

Die Forschungsgruppe "Musculoskeletale Zellbiologie" untersucht die Biologie adulter Stammzellen, Immunzellen, endothelialer Vorläufer und Fibroblasten sowie deren mögliche Rolle bei der Regeneration des Muskel-Skelett-Gewebes. Wir untersuchen die Interaktion zwischen Zellen, Mechanik und der extrazellulären Matrix. Darüber hinaus konzentrieren wir uns auf Veränderungen der intrinsischen Zellfunktionen als Reaktion auf extrinsische Reize, wie z.B. Alter oder eine veränderte Immunantwort. Unser langfristiges Ziel ist es, neue Therapieansätze zur Verbesserung der Regeneration des Muskel-Skelett-Gewebes zu entwickeln, insbesondere bei beeinträchtigten Heilungsfällen.

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Prognostische Biomarker

Der endogenen Reparaturprozess von Knochenbrüchen stellt  unter optimalen Bedingungen die ursprünglichen Eigenschaften und Funktionen des Knoches wieder her. Unter bestimmten Bedingungen wie schweres Trauma, hohes Alter, Steroidtherapie oder Diabetes kann sich dieser Prozess jedoch verzögern und sogar zu einer unvollständigen Heilung und einem schlechten Langzeitergebnis führen. Etwa 5 bis 15% der Patienten leiden nach einer Fraktur an solchen Komplikationen. Diese Patienten benötigen eine zusätzliche Operation, die mit einer verlängerten Krankenhausaufenthalt und Rehabilitationszeit verbunden ist und zu hohen sozioökonomischen Auswirkungen führt.

Derzeit gibt es keine zuverlässigen Methoden, um Patienten mit einem Risiko für eine beeinträchtigte Frakturheilung prospektiv zu identifizieren. Dies kann auf die große interindividuelle Variabilität des Verletzungsgrades, das damit verbundene Weichteiltrauma, die Einwilligung des Patienten, die Unterschiede in der anatomischen Rekonstruktion und die entzündliche Reaktion zu Beginn der Heilung zurückzuführen sein.

Neben den mesenchymalen Zellen sind Immunzellen entscheidend für die endogene Regeneration des mesenchymalen Gewebes auch ohne Infektion. Wir haben bereits einen Zusammenhang zwischen der individuellen Immunreaktivität, der Funktion von Knochenvorläuferzellen (Mesenchymal Stromal Cells, MSCs) und gestörter Frakturheilung beim Menschen gefunden. Unsere Studie ergab, dass eine kompromittierte Frakturheilung signifikant mit einem erhöhten Anteil an zirkulierenden, terminal differenzierten CD8+ Effektorgedächniszellen-T (TEMRA)-Zellen korreliert ist. Diese Zellen wurden mit dem Hämatom angereichert und sind Hauptproduzenten von TNF-α und IFN-γ, die die osteogene Differenzierung und das Überleben von menschlichen MSCs hemmen (Abb.). Um einen kausalen Zusammenhang zwischen der Anreicherung von TEMRA-Zellen, der beeinträchtigten MSC-Funktion und der Pathogenese einer schlechten Knochenbruchheilung weiter zu untersuchen, haben wir CD8+ T-Zellen in vivo durch eine Antikörpertherapie gezielt abgebaut. Diese Behandlung führte zu einer verbesserten endogenen Frakturreparatur, während ein Transfer von CD8+ T-Zellen den Heilungsprozess beeinträchtigte. Unsere aktuellen Daten bilden die Grundlage für zwei laufende Studien (i) die prospektive Validierung der Biomarker CD8+ TEMRA-Zellen in einer großen klinischen (multizentrischen) Studie und (ii) die pharmakologische Blockade der zirkulierenden CD8+ TEMRA-Zellen oder ihrer Zytokine zur Verbesserung der Frakturheilung.

CD8+ TEMRA-Zellen sammeln sich im Frakturhämatom an und sind lokal der Hauptanteil der proinflammatorischen Zytokine. Der Heilungsprozess der Röhrenknochenfrakturen wird in der Regel in verschiedene Phasen unterteilt. Ausgehend von einer proinflammatorischen Reaktion und einer anfänglichen Hämatombildung wachsen in der Folge neue Blutgefäße in den Frakturbereich hinein und es entsteht ein fibroknorpeliger Kallus, gefolgt von einem knöchernen Kallus. Während dieser letzten Umbauphase wird die ursprüngliche Knochenstruktur wiederhergestellt. Es wird angenommen, dass die proinflammatorischen CD8+ TEMRA-Zellen diesen Prozess hemmen. Diese Zellen wurden aus dem peripheren Blut in das Hämatom rekrutiert und sind lokal der Hauptproduzent von Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α (orangefarbene Punkte), die die Differenzierung von MSCs (grün) hemmen und deren Apoptose induzieren (dunkelviolett).
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Dr. rer. medic. Simon Reinke

Wissenschaftlicher Leiter Core Facility

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Antje Blankenstein

Technische Assistentin

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Janine Mitkutta

Biologisch Technische Assistentin

Publikationen

Ergebnisse 1 bis 10 von insgesamt 11


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