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Muskuloskeletale Zellbiologie

Die Forschungsgruppe "Musculoskeletale Zellbiologie" untersucht die Biologie adulter Stammzellen, Immunzellen, endothelialer Vorläufer und Fibroblasten sowie deren mögliche Rolle bei der Regeneration des Muskel-Skelett-Gewebes. Wir untersuchen die Interaktion zwischen Zellen, Mechanik und der extrazellulären Matrix. Darüber hinaus konzentrieren wir uns auf Veränderungen der intrinsischen Zellfunktionen als Reaktion auf extrinsische Reize, wie z.B. Alter oder eine veränderte Immunantwort. Unser langfristiges Ziel ist es, neue Therapieansätze zur Verbesserung der Regeneration des Muskel-Skelett-Gewebes zu entwickeln, insbesondere bei beeinträchtigten Heilungsfällen.

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Zelltherapien zur Muskelregeneration

Wir untersuchen die Anwendung adulter Stammzellen zur Verbesserung des regenerativen Ergebnisses von Skelettmuskelgewebe nach schweren Traumata unter Verwendung klinisch relevanter Tiervmodelle.

Bildunterschrift: Zur Verbesserung der Muskelregeneration wurden bisher verschiedene Zelltypen mit myogenem oder nicht-myogenem Ursprung experimentell getestet. Dazu gehören ruhende (quiescent) oder aktivierte Muskelvorläuferzellen (SCs) oder differenzierte Myoblasten aus dem Muskelgewebe des Patienten. Aus Muskeln gewonnene Stammzellen (MDSCs) können nützlich sein, wenn die Verletzung den Übergang zwischen Muskel und assoziierter Sehne betrifft. Diese Zellen sind multipotent und können potenziell in Fibroblasten oder Tenozyten differenzieren. Perizyten und Mesoangioblasten aus den Blutgefäßen im Muskelgewebe können in Muskelfasern differenzieren, aber auch über parakrine Mechanismen die Heilung verbessern. Zellen mit einem nicht-myogenen Ursprung, wie Mesenchymale Stromazellen aus dem Knochenmark (BM-MSCs) oder Fettgewebe (ASCs), können die Regeneration über parakrine Signalübertragung und/oder Immunmodulation stimulieren, während die Technologie der Reprogrammierung adulter somatischer Zellen zu der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) die Bildung von neuen Zellen der myogene Linie ermöglicht. (Bild: Qazi et al., Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, Volume: 10, Issue: 3, Pages: 501-516, 2019)

Skelettmuskeln verfügen über ein hohes Heilungspotenzial, jedoch ist dieser natürliche Heilungsprozess ab einem bestimmten Schweregrad unzureichend und führt zu fettiger Degeneration, Narbenbildung und eingeschränkter Muskelfunktion. Schwere Muskelschäden sind sehr häufig und nicht nur eine direkte Folge von Unfällen oder Sportverletzungen, sondern entstehen auch als sogenannte iatrogene Muskelschäden im Rahmen verschiedener chirurgischen Eingriffen. Die Folgen für die betroffenen Patienten sind oft sehr einschneidend und mit starken körperlichen Beeinträchtigungen, wie Hinken oder Schmerzen, verbunden.

Unsere Arbeit ist motiviert durch einen akuten Mangel an tragfähigen Behandlungsmöglichkeiten zur Behandlung von schweren. Gemeinsam mit unseren klinischen Partnern am Charité Center for Musculoskeletal Surgery (CMSC) analysieren wir den zeitlichen Verlauf der Muskelheilung in Abhängigkeit des Schweregrades, in Bezug auf die strukturelle und funktionelle Wiederherstellung des verletzten Gewebes. Wir nutzen dieses Wissen um entsprechende gezielte zell-basierte Therapien zu entwickeln. Unser besonderes Interesse gilt dabei der Verwendung von mesenchymalen Progenitorzellen aus verschieden Geweben und ihren einzigartigen trophischen und immunmodulatorischen Eigenschaften die zur Verbesserung der Muskelheilung dienen.

In enger Zusammenarbeit mit unseren klinischen Kolleginnen konnte wir zeigen, dass die direkte Injektion von mesenchymalen Progenitorzellen (MSC) in den verletzen Muskel lokale Entzündungsreaktion reduziert und in der Folge die Muskelfunktion signifikant verbessert. Diese ermutigenden präklinischen Ergebnisse konnten bereits in einer humanen klinischen Studie der Phase I / II bestätigt werden (T. Winkler et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018) und validieren diese z. Z. in einer entsprechenden Phase III Studie (HipGen, EU Horizon 2020). Das Hauptaugenmerk dieser Arbeitsgruppe liegt dabei auf der Entschlüsselung des eigentlichen Wirkmechanismus der transplantierten Zellen und die Entwicklung von entsprechenden Biomarkern zur Überwachung des Therapieerfolgs (Zusammenarbeit Prof. Parolini, CREM, Italien). Ein weiteres Ziel unserer Arbeit ist die Entwicklung geeigneter Strategien zur Bewertung und Kontrolle der Hämokompatibilität und zur Optimierung der Zellabgabe, um die Effizienz und Sicherheit solcher Therapien zu erhöhen (Qazi et al. JSCM 2019, Qazi et al. Biomaterials 2015; Moll et al. Trends Mol Med. 2019). Gemeinsam mit unseren Partnern am Wyss Institute der Harvard University (Boston, USA) haben wir auch neuartige Biomaterial-basierte Strategien entwickelt, um die Effizienz und die Sicherheit von Zell-basierten Therapien weiter zu erhöhen (z. B. Qazi et al. Biomaterials 2020, Pumberger et al. Biomaterials 2016 & Qazi et al. Biomaterials 2017; Xing et al. Materials Science and Engineering 2019).

 

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Dr.-Ing. Sven Geißler

Projektleiter - Zellbiologie