Angiogenese und Immuno-Mechanik

Heilung beginnt mit der selbstständigen Organisation von Zellen in der Wunde, um wieder ein strukturiertes Gewebe entstehen zu lassen und die durch die Verletzung verloren gegangene mechanische Stabilität und intrinsische Vorspannung der verletzten Matrix wieder herzustellen. Unser Ziel ist es, diese selbstständige Organisation von Fibroblasten, Gefäßvorläufern, Immunzellen und mechanischer Instabilität in der komplexen Umgebung des Gewebes zu entschlüsseln. Ein besseres Verständnis dieses Wechselspiels bildet die Grundlage für neuartige Therapieansätze in der muskuloskeletalen Regeneration.

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Selbstorganisation
Fibronektin bindendes Peptid als Mechanosensor

Fibronectin bindendes Peptid als Mechanosensor zum Nachweis des Spannungszustandes von Fibronectin in regenerierenden Geweben.

Abbildung 1. Schematische Darstellung des Fibronektin-Proteins und seiner wichtigsten Bindungsstellen für Zell- und extrazelluläre Matrixproteine. Das Fibronektin-Bindungspeptid (FnBP) erkennt die N-terminale Fibronektin-Typ-I-Domäne. Kristopher E. Kubow et al., 2015, Nat Commun, 6: 8026
Abbildung 2. Schematische Darstellung, wie das FnBPA1 an entspannte Fibronektinfasern bindet (links) und wie es seine Bindungsaffinität durch mechanosensitive Dehnung des Fibronektinproteins verliert (rechts). Samuel Hertig et al., 2012, Nano Lett, 12, 10, 5162-5168

Die Umgestaltung der extrazellulären Matrix (ECM) in regenerativen Prozessen ist gut dokumentiert, doch der zugrunde liegende Mechanismus, wie lokale Belastungen einzelner ECM-Fasern diesen Prozess antreiben, bleibt unbekannt. Dies liegt daran, dass es heute keine einzige Sonde zur Messung von Kräften oder kraftinduzierten molekularen Dehnungen in Geweben gibt, die in vivo oder in histologischen Gewebeschnitten ex vivo eingesetzt werden kann. Wir möchten hier eine neue mechanosensitive Sonde vorstellen, die den Spannungszustand von ECM-Fasern visualisiert, um ein besseres Verständnis der Komplexität des ECM zu erhalten und wie ECM-Veränderungen mit Gewebefunktionen korrelieren. Bakterielle Fibronektin bindende Peptide (FnBP) erwiesen sich als vielversprechende mechanosensitive Sonde zum Nachweis des Spannungszustandes von Fibronektin. Fibronectin ist das am häufigsten vorkommende Protein in der ECM und weist viele Bindungsstellen für andere ECM-Proteine, Wachstumsfaktoren und Zellen auf (Abbildung 1). Abhängig von der Zellkraft, die auf einzelne Fibronektinfasern ausgeübt wird, und der Gesamtzusammensetzung der ECM kann Fibronektin entweder in gestreckter oder entspannter Form vorliegen. FnBP erkennt spezifisch die N-terminale Fibronektin-Typ-I-Domäne (Abbildung 1) und zeigt nM-Bindungsaffinität zu entspannten, aber nicht gestreckten Fibronektin-Fasern (Abbildung 2). Mit der Anwendung dieses neuartigen mechanosensitiven Werkzeugs auf ex vivo Knochenabschnitte wollen wir insbesondere den zugrunde liegenden Mechanismus der Knochenregeneration besser verstehen und verstehen, wie lokale Stämme von Fibronektinfasern diesen Prozess antreiben.