Knochen

Prof. Dr. rer. nat. Britt Wildemann

Das Knochengewebe kann – unter optimaler Versorgung und innerhalb eines entsprechenden Zeitraums – Defektsituationen regenerieren, ohne dass sich Narbengewebe bildet. Jedoch sind auch Heilungsstörungen nach Fraktur möglich, welche zur Nichtheilung führen, der sogenannten Pseudoarthrose.  Ursächlich hierfür können mechanische aber auch biologische Faktoren sein.  Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich primär mit biologischen Aspekten der Knochenheilung.

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Knochenheilung

Minkwitz S, et al. PLoS ONE 10(4): e0124217.

Obwohl der Knochen, im Gegensatz zu Sehnen, Bändern oder Knorpel, ein gutes Regenerationspotential aufweist, treten schwerwiegende Komplikationen während der Knochenheilung auch heute noch auf.

Ein besseres Verständnis des Heilungsprozesses ist somit von besonderer Bedeutung. Ein Fokus unserer Arbeitsgruppe ist daher die Untersuchung der Unterschiede zwischen der physiologischen Heilung im Vergleich zu pathologischen Veränderungen, verursacht zum Beispiel durch eine gestörte Vaskularisierung. Durch die Verwendung von Kleintiermodellen können dabei nicht nur die Änderungen in den Heilungsphasen studiert, sondern auch gezielte Manipulationen, wie die Inhibierung der Angiogenese, vorgenommen werden.

Auch die Behandlung von Knochenheilungsstörungen durch lokal applizierte Wirksubstanzen, wie Wachstumsfaktoren oder Bisphosphonaten, ist ein integraler Bestandteil unserer Forschung. Durch die lokale und kontrollierte Applikation von Wirksubstanzen soll das Auftreten von systemischen Nebenwirkungen vermindert und gleichzeitig die Applikationsmenge vermindert werden (siehe auch „Lokale Applikation“).

Neben histologischen Untersuchungen der Heilungsprozesse (Abb. 1) und der Visualisierung der Knochen- sowie Gefäßneubildung mittels Micro-Computertomographie und Kontrastmittel (Abb. 2), stehen auch molekulare Analysen der biologischen Prozesse im Vordergrund unserer Forschung.

So wird neben osteogenen und angiogenen Signalwegen auch der Einfluss von Stickstoffmonoxid (NO) auf die Knochenheilung untersucht. NO ist ein gasförmiger Signalfaktor und der entsprechende NO Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Modulation anderer Signalwege und zellulärer Prozesse. Es ist bereits bekannt, dass NO auch einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel haben kann, jedoch ist das Zusammenspiel von NO mit anderen Signalwegen der osteogenen Differenzierung weitestgehend unbekannt. Das Wissen hierzu ist von Bedeutung für die Entwicklung neuer sowie die Optimierung bestehender Therapien zur Behandlung von Knochenheilungsstörungen.

Knochenersatzmaterial

Größere Knochendefekte, die der Organismus nicht selbst überbrücken kann, werden zur Unterstützung der Regeneration mit Knochenersatzmaterial behandelt, welches eine stabile Leitstruktur für die Knochenneubildung bietet. In der Regel wird autologes Knochenmaterial genutzt, d.h. vom Patienten selbst stammendes Material. Jedoch treten häufig bei der Gewinnung von autologen Material Komplikationen auf. Daher werden mittlerweile alternative Materialien natürlichen oder künstlichen Ursprungs (allogene oder alloplastische Materialien) eingesetzt.

Um das Füllmaterial zu verbessern, müssen die Materialeigenschaften untersucht werden. Unsere Gruppe hat weitreichende Kenntnisse bei der Analyse von Knochenmaterialien. Mit einem von uns etablierten Versuchsaufbau können wir die Wachstumsfaktoren innerhalb des Knochenmaterials quantifizieren, die Wirksamkeit des Materials bei unterschiedlichen Zelltypen in vitro testen (Abb. 3) und die Wirksamkeit von Materialien in einem Tiermodell mit kritischer Größe untersuchen. Dieser Ansatz erlaubt uns, eine detaillierte Analyse von existierenden und neu entwickelten Materialien durchzuführen.

Eine weitere schwere Komplikation bei der Knochenheilung ist die Infektion (Osteomyelitis) und wir arbeiten an der Entwicklung neuer spezifischer Therapieansätze. Die Kombination aus geeignetem Knochenersatzmaterial, spezifischem Antibiotikum und optimaler Dosis sowie deren Freisetzung ist für eine erfolgreiche Therapie wichtig (Siehe auch „Lokale Applikation“).

Das Wissen zu biologischen Prozessen während der Knochenheilung und die Analysen von Ersatzmaterialien werden zur Verbesserung der Knochenregeneration und der Entwicklung neuer Therapien verwendet. Biomaterialien können dann individuell mit Wirksubstanzen angereichert werden und dienen der Prophylaxe oder Therapie von Infekten oder der Stimulation der Knochenregeneration. Diese klinisch relevante Forschung zielt darauf ab, neues Knochenersatzmaterial zu entwickeln, um verschiedene Knochendefektsituationen patientenspezifisch zu behandeln.

Ausgewählte Publikationen

1: Minkwitz S, Faßbender M, Kronbach Z, Wildemann B.
Longitudinal analysis of osteogenic and angiogenic signaling factors in healing models mimicking atrophic and hypertrophic non-unions in rats.
PLoS One. 2015 Apr 24;10(4):e0124217

2: Kuehlfluck P, Moghaddam A, Helbig L, Child C, Wildemann B, Schmidmaier G; HTRG-Heidelberg Trauma Research Group.
RIA fractions contain mesenchymal stroma cells with high osteogenic potency.
Injury. 2015 Dec;46 Suppl 8:S23-32.

3: Fassbender M, Minkwitz S, Thiele M, Wildemann B.
Efficacy of two different demineralised bone matrix grafts to promote bone healing in a critical-size-defect: a radiological, histological and histomorphometric study in rat femurs.
Int Orthop. 2014 Sep;38(9):1963-9.

4: Nussler AK, Wildemann B, Freude T, Litzka C, Soldo P, Friess H, Hammad S, Hengstler JG, Braun KF, Trak-Smayra V, Godoy P, Ehnert S.
Chronic CCl4 intoxication causes liver and bone damage similar to the human pathology of hepatic osteodystrophy: a mouse model to analyse the liver-bone axis.
Arch Toxicol. 2014 Apr;88(4):997-1006.

5: Garcia P, Histing T, Holstein JH, Klein M, Laschke MW, Matthys R, Ignatius A, Wildemann B, Lienau J, Peters A, Willie B, Duda G, Claes L, Pohlemann T, Menger MD.
Rodent animal models of delayed bone healing and non-union formation: a comprehensive review.
Eur Cell Mater. 2013 Jul 16;26:1-12;

6: Hochrath K, Ehnert S, Ackert-Bicknell CL, Lau Y, Schmid A, Krawczyk M, Hengstler JG, Dunn J, Hiththetiya K, Rathkolb B, Micklich K, Hans W, Fuchs H, Gailus-Durner V, Wolf E, de Angelis MH, Dooley S, Paigen B, Wildemann B, Lammert F, Nüssler AK.
Modeling hepatic osteodystrophy in Abcb4 deficient mice.
Bone. 2013 Aug;55(2):501-11.

7: Histing T, Garcia P, Holstein JH, Klein M, Matthys R, Nuetzi R, Steck R, Laschke MW, Wehner T, Bindl R, Recknagel S, Stuermer EK, Vollmar B, Wildemann B, Lienau J, Willie B, Peters A, Ignatius A, Pohlemann T, Claes L, Menger MD.
Small animal bone healing models: standards, tips, and pitfalls results of a consensus meeting.
Bone. 2011 Oct;49(4):591-9.

8: Fassbender M, Strobel C, Rauhe JS, Bergmann C, Schmidmaier G, Wildemann B.
Local inhibition of angiogenesis results in an atrophic non-union in a rat osteotomy model.
Eur Cell Mater. 2011 Jul 6;22:1-11.

9: Ehnert S, Baur J, Schmitt A, Neumaier M, Lucke M, Dooley S, Vester H, Wildemann B, Stöckle U, Nussler AK.
TGF-β1 as possible link between loss of bone mineral density and chronic inflammation.
PLoS One. 2010 Nov 22;5(11):e14073.

10: Bormann N, Pruss A, Schmidmaier G, Wildemann B.
In vitro testing of the osteoinductive potential of different bony allograft preparations.
Arch Orthop Trauma Surg. 2010 Jan;130(1):143-9.

11: Herrmann M, Wildemann B, Wagner A, Wolny M, Schorr H, Taban-Shomal O, Umanskaya N, Ross S, Garcia P, Hübner U, Herrmann W.
Experimental folate and vitamin B12 deficiency does not alter bone quality in rats.
J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):589-96.